Összefoglaló tanulmány a nature.com magazinban, amely a tudomány egyik zászlóshajójának számít, amit itt közölnek, azt a legtöbb tudós, orvos igaznak fogadja el.
A COVID-19 már több millió ember halálát okozta világszerte, és nemcsak a világ egészségügyi rendszerét bénította meg, hanem az országok közötti politikai és gazdasági kapcsolatokat is [1]. Az a tény, hogy a SARS-CoV-2 vírus feltételezhetően vadon élő állatokból származik, és "átugorhatott" az emberre, nemcsak az állatok által terjesztett betegségek jövőbeli kockázataira világít rá, hanem fontos támpontot ad a megoldásához is. Egy ilyen forgatókönyvben, ahol ez az "ugrás" az állatról az emberre történt, csak logikusnak tűnik egy olyan gyógyszer felülvizsgálata, amely az 1980-as évek eleje óta hatékonyan működik egy betegséget okozó kórokozó ellen, és emberi fogyasztásra biztonságos formában áll rendelkezésre.
"Absztrakt
Tekintettel a folyamatban lévő COVID-19 világjárvány sürgősségére, a különböző új mutáns törzsek kimutatására és az új koronavírusok jövőbeli lehetséges újbóli megjelenésére, a jóváhagyott gyógyszerek, például az Ivermectin újrafelhasználása figyelmet érdemelhet. Ez a bizonyítékokon alapuló áttekintő cikk az ivermektin SARS-CoV-2 elleni hatásmechanizmusát kívánja tárgyalni, és összefoglalja az évek során rendelkezésre álló irodalmat. Az Ivermectin, a gazdasejt és a SARS-CoV-2 közötti kulcsfontosságú sejtes és biomolekuláris kölcsönhatások vázlatos ábrázolása a COVID-19 patogenezisében és a szövődmények megelőzésében."
Bevezetés
Az elmúlt néhány évtizedben viszonylag új keletű hullámot tapasztaltunk a zoonózisos megbetegedések terén. A betegséget okozó kórokozóknak az állatokról az emberre történő "átterjedése" több okból is bekövetkezhetett. Ezek közé tartozik a globális népesség exponenciális növekedése, amely az embert arra készteti, hogy új ökológiai élőhelyekre hatoljon be a hely, az élelem és az erőforrások keresése érdekében, valamint a vadon élő állatok féktelen kereskedelmének javuló lehetőségei, amelyek a kórokozók fajok közötti ugrását okozzák. Az 1980-as években a HIV/AIDS-válság a majmoktól, a 2004-2007-es madárinfluenza-járvány pedig a madaraktól származott. A sertések vezettek a 2009-es sertésinfluenza-járványhoz, és a denevérek voltak az Ebola, a súlyos akut légúti szindróma (SARS), a közel-keleti légúti szindróma (MERS) és valószínűleg a súlyos akut légúti szindróma 2. számú koronavírus (SARS-CoV-2) kitörésének eredeti gazdái is.
A COVID-19 már több millió ember halálát okozta világszerte, és nemcsak a világ egészségügyi rendszerét bénította meg, hanem az országok közötti politikai és gazdasági kapcsolatokat is [1]. Az a tény, hogy a SARS-CoV-2 vírus feltételezhetően vadon élő állatokból származik, és "átugorhatott" az emberre, nemcsak az állatok által terjesztett betegségek jövőbeli kockázataira világít rá, hanem fontos támpontot ad a megoldásához is. Egy ilyen forgatókönyvben, ahol ez az "ugrás" az állatról az emberre történt, csak logikusnak tűnik egy olyan gyógyszer felülvizsgálata, amely az 1980-as évek eleje óta hatékonyan működik egy betegséget okozó kórokozó ellen, és emberi fogyasztásra biztonságos formában áll rendelkezésre.
Az ivermektin az avermectinek (AVM) csoportjába tartozik, amely egy 16 tagú makrociklusos laktonvegyületekből álló csoport, amelyet 1967-ben fedeztek fel a japán Kitasato Intézetben a Streptomyces avermitilis gombával végzett aktinomicetes tenyésztések során [2]. Ez a gyógyszer radikálisan csökkentette a folyami vakság és a nyirokfilariázis előfordulását, és William C. Campbell és Satoshi Ōmura fedezte fel és fejlesztette ki, amiért 2015-ben megkapták az élettani vagy orvosi Nobel-díjat [3, 4]. Az Ivermectin szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek modelllistáján [5].
A gyógyszer-újrafelhasználás, gyógyszer-újrairányítás vagy gyógyszer-újraprofilálás a meglévő gyógyszerek újszerű felhasználási lehetőségeinek azonosítását jelenti. A fejlesztési kockázatok, a költségek, valamint a biztonsággal kapcsolatos kudarcok csökkenthetők ezzel a megközelítéssel, mivel ezek a gyógyszerek jól megalapozott formulációs fejlesztéssel, in vitro és in vivo szűréssel, valamint farmakokinetikai és farmakodinamikai profillal rendelkeznek. Ráadásul sok ilyen gyógyszer első klinikai vizsgálati fázisa már lezárult, és a többéves fejlesztési idő csökkentése érdekében megkerülhető. Ezért a gyógyszer-újrafelhasználás akár 3-12 évvel is csökkentheti az egész folyamat időkeretét, és nagy lehetőségeket rejt magában [6].
Bár több gyógyszer is kapott sürgősségi felhasználási engedélyt a COVID-19 kezelésére, nem kielégítő támogató adatokkal, az Ivermectin viszont a használatát alátámasztó, kellően meggyőző adatoktól függetlenül háttérbe szorult. Ennek ellenére számos ország az ivermektint a COVID-19 egyik első vonalbeli kezelési lehetőségeként fogadta el.
A jelenleg is zajló vakcinák bevezetési programjai világszerte teljes lendülettel zajlanak, de még mindig vita tárgyát képezi az e vakcinák által nyújtott immunitás hosszú élettartama, illetve az új mutáns törzsek elleni védelemben betöltött szerepük. Az Ivermectin "biztonsági hídként" történő alkalmazása a lakosság egyes csoportjai számára, amelyek még mindig várnak a sorukra a vakcinázással, "logikus" lehetőségnek tekinthető.
Az amerikai ClinicalTrials.gov-on több, orvosok által kezdeményezett klinikai vizsgálati jegyzőkönyvet regisztráltak, amelyek célja az olyan eredmények értékelése volt, mint a halálozási arányok csökkenése, az intenzív osztályon és/vagy kórházban töltött idő lerövidülése és a vírus megszüntetése az ivermektin alkalmazásával [7]. Valós idejű adatok is rendelkezésre állnak az eddigi 55 vizsgálat metaanalízisével. A 2021. május 16-án rendelkezésre álló adatok szerint a korai kezeléssel és profilaxissal kapcsolatos 36 tanulmány 100%-a pozitív hatásokról számol be (az összes 55 tanulmány 96%-a). Ezek közül 26 tanulmány statisztikailag szignifikáns javulást mutat az izolációban. A legsúlyosabb kimenetelt használó, véletlenszerű hatásokkal végzett metaanalízis összevont hatásokkal 79%-os, illetve 85%-os javulásról számolt be a korai kezelés és a profilaxis esetében (RR 0,21 [0,11-0,37] és 0,15 [0,09-0,25]). Az eredmények hasonlóak voltak a kizáráson alapuló érzékenységi elemzés után: 81% és 87% (RR 0,19 [0,14-0,26] és 0,13 [0,07-0,25]), valamint a 29 lektorált tanulmányra való korlátozás után: 82% és 88% (RR 0,18 [0,11-0,31] és 0,12 [0,05-0,30]). Statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a halálozás, a lélegeztetés, a kórházi kezelés, az esetek és a vírusürítés tekintetében. A korai kezelésre és profilaxisra vonatkozó 17 randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) 100%-a pozitív hatásokról számolt be, 73%-os, illetve 83%-os becsült javulással (RR 0,27 [0,18-0,41] és 0,17 [0,05-0,61]), a 28 RCT 93%-a pedig. Ezeket a tanulmányokat az 1. táblázat tartalmazza. Annak valószínűsége, hogy egy hatástalan kezelés pozitív eredményt hozott az eddigi 55 vizsgálat esetében, becslések szerint 1 a 23 trillióhoz (p = 0,0000000000000000043). A pozitív eredmények konzisztenciája az esetek széles skáláján figyelemre méltó. Rendkívül valószínűtlen, hogy a megfigyelt eredmények véletlenül jöttek volna létre [8].
López-Medina és munkatársai által végzett, ambulánsan végzett kontrollált vizsgálat azonban kimutatta, hogy enyhe COVID-19 esetén az Ivermectin nem mutatott javulást [9]. Az eredmények félreértelmezését a tanulmányok minőségével kapcsolatos esetleges hiányosságok miatt állapították meg (a tanulmánytervezés, az alkalmazott módszertan, a statisztikai elemzés és így a következtetés).
Az ivermectin gyorsan felszívódik orálisan, nagy a liposzolubilitása, széles körben eloszlik a szervezetben, a májban metabolizálódik (citokróm P450 rendszer) és szinte kizárólag a széklettel ürül [4]. Egészséges emberekben egy standard orális adagot követően a plazma csúcsszintjét 3,4-5 óra alatt éri el; a plazma felezési ideje pedig 12-66 óra [10]. Széleskörű alkalmazása ellenére viszonylag kevés tanulmány készült az Ivermectin farmakokinetikájáról emberekben [11]. Az ivermektin egészséges alanyokban erősen kötődik a plazmafehérjékhez (93,2%) [12]. Ez az "avid kötődés" előnyös lehet, ha olyan országokban adják be, ahol gyakori az alultápláltság és a hipoalbuminémia, ami az ivermektin "szabad frakciójának" fokozott elérhetőségét eredményezi [4]. A hypoalbuminémia gyakori lelet a COVID-19-es betegeknél, és úgy tűnik, hogy a tüdőkárosodás súlyosságával is összefügg [13]. Ezért az ivermectin hasznos lehet, ha ilyen körülmények között alkalmazzák.
Bizonyítékok támasztják alá az Ivermectin alkalmazását a SARS-CoV-2 fertőzésben szenvedő betegek halálozási arányának csökkentésében. Az ivermektin ambuláns környezetben történő szájon át történő alkalmazása azonban szigorú és jól meghatározott irányelveket is igényel, hogy elkerülhető legyen a toxicitáshoz vezető túladagolás bármely formája. Baudou, E et. al. tanulmánya két humán ABCB1 nonszensz mutációt írt le, amelyek funkcióvesztéssel járnak egy olyan betegnél, akinél az ivermektin mellékhatás lépett fel egy szokásos adag beadása után. Ez a megállapítás óvatosságra int az ivermektin és más ABCB1-szubsztrátok orvosi felírásával kapcsolatban [14].
E cikk célja a hatásmechanizmus tárgyalása az in vitro és in vivo bizonyítékok összegzésével, amelyek az évek során rendelkezésre álló szakirodalom szerint az Ivermectin COVID-19-ben betöltött szerepét bizonyítják. [2. táblázat] Az Ivermectin, a gazdasejt és a SARS-CoV-2 között a COVID-19 patogenezisében és a szövődmények megelőzésében fellépő kulcsfontosságú sejtes és biomolekuláris kölcsönhatások vázlatos ábráját javasoltuk. [1. ábra]
..."