Absztrakt
Háttér: A COVID-19 vakcinák gyorsított felülvizsgálata elegendő biztonsági adat nélkül történt. Össze akartuk hasonlítani a kockázatokat és az előnyöket. Módszer: Az oltóanyagokat a következő módon vizsgáltuk meg: Egy nagy izraeli terepvizsgálatból kiszámítottuk az egy haláleset megelőzéséhez szükséges oltások számát (NNTV). Hozzáfértünk az Európai Gyógyszerügynökség és a holland nemzeti nyilvántartás (lareb.nl) mellékhatás-adatbázisához (ADR), hogy kivonjuk a súlyos mellékhatásokról beszámoló esetek számát és a halálos mellékhatásokkal járó esetek számát. Eredmény: A Pfizer által forgalmazott mRNS-vakcina esetében a COVID-19 egy esetének megelőzéséhez szükséges NNTV 200-700 között van, míg az egy haláleset megelőzéséhez szükséges NNTV 9000 és 50 000 között van (95%-os konfidenciaintervallum), 16 000 pontértékkel. A mellékhatásokat észlelő esetek száma 100 000 oltásonként 700 volt. Jelenleg 100 000 oltásra 16 súlyos mellékhatás jut, a halálos mellékhatások száma pedig 4,11/100 000 oltás. Az oltás által megelőzött három halálesethez két oltás által okozott halálesetet kell elfogadnunk. Következtetések: Az egyértelmű előnyök hiánya miatt a kormányoknak újra kellene gondolniuk oltási politikájukat.
Megbeszélés
"A COVID-19 vakcinák immunológiailag hatékonyak, és - a publikációk szerint - megelőzhetik a SARS-CoV2-vel kapcsolatos fertőzéseket, megbetegedéseket és halálozást; azonban költségekkel járnak. A gazdasági költségeken kívül viszonylag magas a mellékhatások és a halálesetek aránya. Jelenleg 100 000 oltásra körülbelül négy haláleset jut, amint azt a legátfogóbb európai dokumentációs rendszer, a holland mellékhatás-nyilvántartás (lareb.nl) dokumentálja. Ez jól egybevág az amerikai vakcinák mellékhatás-bejelentő rendszerének nemrégiben végzett elemzésével, amely 100 000 oltásra 3,4 halálos áldozatot talált, főként a Comirnaty (Pfizer) és a Moderna vakcinák esetében [12].
Ez kevés vagy sok? Ezt nehéz megmondani, és a válasz attól függ, hogy ki hogyan látja a világjárvány súlyosságát, és hogy igaz-e az az általános feltételezés, hogy alig van veleszületett immunológiai védekezés vagy keresztreakciós immunitás. Egyesek szerint a lakosság 30-50%-ánál feltételezhető a hagyományos koronavírusokkal szembeni antitestek keresztreaktivitása [13,14,15,16]. Ez magyarázatot adhat arra, hogy a SARS-CoV2 miért érinti ritkán a gyermekeket és a fiatalabbakat [17,18,19]. A veleszületett immunreakciót nehéz felmérni. Így az alacsony szeroprevalencia-adatok [20,21,22] nemcsak a nyájimmunitás hiányát tükrözhetik, hanem a más koronavírusokkal szembeni antitestek fel nem fedezett keresztreaktivitásának, valamint a fertőzés veleszületett immunitás általi elhárításának keverékét is.
Figyelembe kell azonban venni azt az egyszerű jogi tényt, hogy a védőoltással összefüggő haláleset más jellegű és jogi státuszú, mint a véletlen fertőzés következtében bekövetkezett haláleset.
Adatainkat a bennük rejlő korlátok fényében kell vizsgálni:
Az a vizsgálat, amelyet az NNTV mérésére használtunk, egyetlen terepvizsgálat volt, még akkor is, ha ez az eddigi legnagyobb. A többi adat olyan szabályozási vizsgálatokból származik, amelyeket nem a maximális hatások kimutatására terveztek. A terepvizsgálat némileg az izraeli helyzetre volt jellemző, és más országokban és más populációkban végzett vizsgálatok vagy más, forgalomba hozatalt követő felügyeleti vizsgálatok kedvezőbb klinikai hatásméreteket tárhatnak fel, ha a fertőzés gyakorisága nagyobb. Ez a terepvizsgálat is szenvedett néhány problémától, mivel sok esetet ismeretlen okokból cenzúráztak, feltehetően a követés elvesztése miatt. A szabályozási vizsgálatok azonban ellensúlyozzák a gyengeségek egy részét, és ezáltal valamivel kedvezőbb kockázat-haszon arányt eredményeznek.
Az EMA ADR-adatbázisa különböző típusú, orvosok, betegek és hatóságok által tett jelentéseket gyűjt. Megfigyeltük (1. ábra), hogy a jelentési normák országonként nagyon eltérőek. A megbízhatóbb adatok előállítása érdekében az EMA és a nemzeti kormányok számára szükséges lehet, hogy jobb nyomon követési eljárásokat vezessenek be. Egyes országok szigorú jelentéstételi rendszerrel rendelkeznek, mások meglehetősen lazán jelentenek. Mivel azt kell feltételeznünk, hogy a mellékhatások átlagos száma nagyjából hasonló az egyes országokban, hasonló jelentési kvótát várnánk. Ha azonban a jelentéseket országok szerint vizsgáljuk, nagy eltérést láthatunk. Ebből a felfedezésből eredt az a döntésünk, hogy a holland adatokat használjuk Európa proxyjaként. Ezt a döntést meg lehet kérdőjelezni, de nem találtunk olyan más országokból származó adatokat, amelyek érvényesebbek lennének az itt használtaknál. Ettől eltekintve adataink jól egyeztek az amerikai CDC vakcinák mellékhatás-bejelentő rendszerének [12] adataival, ami közvetve igazolja döntésünket.
Azzal érvelhetnénk, hogy az ilyen jelentésekben mindig nehéz megállapítani az ok-okozati összefüggéseket. Ez minden bizonnyal igaz, azonban a holland adatokat, különösen a halálos kimenetelű eseteket, szakorvosok hitelesítették (https://www.lareb.nl/.../eacjg2eq/beleidsplan-2015-2019.pdf (hozzáférés: 2021. május 29.)), 13. oldal: "Minden beérkezett jelentést ellenőriznek a teljesség és az esetleges kétértelműségek szempontjából. Szükség esetén további információkat kérnek a bejelentőtől és/vagy a kezelőorvostól A jelentést az összes szükséges információval együtt beviszik az adatbázisba. A mellékhatásokat az alkalmazandó (nemzetközi) szabványoknak megfelelően kódolják. Ezt követően sor kerül a jelentés egyedi értékelésére. A jelentéseket továbbítják az európai adatbázisba (Eudravigilance) és a WHO Nemzetközi Gyógyszerellenőrzési Együttműködési Központjának adatbázisába (Uppsala). A törzskönyvezés jogosultjait tájékoztatják a termékükre vonatkozó jelentésekről.").
Egy nemrégiben végzett kísérleti vizsgálat kimutatta, hogy a SARS-CoV2 tüskefehérje elegendő az endotélkárosodás előidézéséhez [23]. Ez a legsúlyosabb és leggyakoribb mellékhatások, nevezetesen az érrendszeri problémák, például a trombotikus események lehetséges ok-okozati összefüggését adja. A vektoralapú COVID-19 vakcinák képesek olyan oldható tüskefehérjék előállítására, amelyek megsokszorozzák a potenciális károsodási helyeket [24]. A tüskefehérje olyan doméneket is tartalmaz, amelyek a kolinerg receptorokhoz kötődhetnek, ezáltal veszélyeztetve a kolinerg gyulladásgátló útvonalakat, fokozva a gyulladásos folyamatokat [25]. Egy nemrégiben megjelent áttekintés a COVID-19 mRNS-vakcinák számos egyéb lehetséges mellékhatását sorolta fel, amelyek szintén később jelentkezhetnek, mint az itt vizsgált megfigyelési időszakokban [26].
Az izraeli terepvizsgálatban a megfigyelési időszak hat hét volt, az amerikai hatósági vizsgálatokban pedig négy és hat hét között, amely időszakot általában elegendőnek tartanak egy vakcina klinikai hatásának észleléséhez, mivel ez az az időtartam, amelyen belül a kezdetben fertőzött személy megbetegszik és esetleg meghal. Ha a megfigyelési időszak hosszabb lett volna, a klinikai hatás mérete növekedhetett volna, azaz az NNTV alacsonyabb lett volna, és következésképpen a haszon és az ártalom aránya növekedhetett volna a vakcinák javára. Azonban, mint fentebb említettük, fennáll annak a lehetősége is, hogy a mellékhatások némi késéssel alakulnak ki, és ellenkező irányban befolyásolják a kockázat-haszon arányt [26]. Ezt szisztematikusabban kellene vizsgálni egy hosszú távú megfigyelési tanulmányban.
Egy másik megfontolandó szempont, hogy kezdetben főként az idősebb és a veszélyeztetett személyek kerültek be a nemzeti oltási programokba. Remélhető, hogy a halálos áldozatok száma az oltások következtében csökken, ahogy az oltottak életkora csökken.
Úgy gondoljuk azonban, hogy az adatok ismeretében nem szabad megvárni, hogy több halálos áldozatot követel-e a vakcinázás, hanem a rendelkezésre álló adatok alapján meg kell vizsgálni, hogy kik lehetnek veszélyeztetettek a mellékhatások szempontjából, és körültekintően kell eljárni.
Végül megjegyezzük, hogy a más gyógyszerek mellékhatásainak bejelentésével kapcsolatos tapasztalatok alapján a mellékhatásoknak csak kis hányadát jelentik a mellékhatások adatbázisaiba [27,28]. A medián aluljelentések aránya elérheti a 95%-ot is [29].
Tekintettel erre a tényre és a már bejelentett súlyos mellékhatások nagy számára, újra kell gondolni azt a jelenlegi politikai tendenciát, hogy olyan gyermekeket oltsanak be, akiknél eleve nagyon alacsony a COVID-19 kockázata.
[...]"